提升IVD临床试验质量水平任重道远

        

        体外诊断是有效诊治疾病的重要辅助手段。体外诊断试剂（IVD）包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与相关仪器、器具、设备或者系统组合使用。开展IVD临床试验，应当在具备相应条件并按照规定备案的医疗器械临床试验机构内进行。IVD临床试验数据是支持IVD产品上市的重要依据，数据的真实可靠性直接关乎产品上市后的安全有效性。加强IVD临床试验质量管理，对于规范临床试验过程、确保临床试验数据真实可靠具有重要作用。

        IVD行业发展迅速、临床应用广泛、专业性较强，对IVD临床试验监管提出较高要求。目前，IVD临床试验的监管方式主要为监督抽查。受客观条件限制，监管人员在检查中发现的问题不能完全代表IVD临床试验的缺陷和问题。

        为全面掌握山东省医疗器械临床试验机构开展IVD临床试验的现状，多角度发现问题，提高IVD临床试验质量，笔者通过查询国家药监局药物和医疗器械临床试验机构备案管理信息系统，结合对山东省内具有代表性的部分医疗器械临床试验机构开展的问卷调研和现场调研结果，分析山东省医疗器械临床试验机构IVD临床试验管理现状，并探讨提升IVD临床试验质量的策略。研究内容主要包括机构及相关专业备案情况、临床试验团队人员构成、团队人员参加培训情况、IVD临床试验管理等。调研共收到来自山东省内40家医疗器械临床试验机构的问卷反馈，其中有7家机构（均为三级医院）接受了现场调研。

        机构IVD临床试验管理基本情况

        《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》规定，开展临床试验应在具有二级甲等以上资质的医疗机构进行，承担需要进行临床试验审批的第三类医疗器械临床试验的，应为三级甲等医疗机构。非医疗机构（如血液中心、中心血站、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等）开展按医疗器械管理的IVD临床试验，应符合备案管理办法中的相关要求。

        机构及相关专业备案分布

        笔者查询国家药监局药物和医疗器械临床试验机构备案管理信息系统发现，截至2021年12月31日，山东省内完成IVD相关专业备案的医疗器械临床试验机构有56家，占省内已备案医疗器械临床试验机构总量的67%。其中，有三级甲等医疗机构31家，三级乙等医疗机构1家，三级丙等医疗机构17家，二级甲等医疗机构7家，三级医疗机构合计占比88%。

        从备案机构的地区分布情况来看，全省16个地市均有医疗器械临床试验机构完成了专业备案，可以开展IVD临床试验。其中，34%的机构（19家）集中在济南，分布在青岛、临沂、烟台、威海、潍坊、泰安、枣庄等地的机构一般各有3~5家（详见图1）。

        从临床试验机构的IVD相关专业备案情况来看，截至2021年12月31日，全省医疗器械临床试验机构共备案IVD相关专业214个，已备案专业包括医学检验科-临床体液、血液专业，医学检验科-临床微生物学专业，医学检验科-临床化学检验专业，医学检验科-临床免疫、血清学专业，医学检验科-临床细胞分子遗传学专业和医学检验科-其他专业。全省已备案IVD相关专业数量为5~6个的医疗器械临床试验机构有30家，已备案IVD相关专业数量为2~4个的机构有15家，已备案IVD相关专业数量为1个的机构有11家。其中，已备案2个以上IVD相关专业的机构占80%以上，可满足承接多种类型IVD临床试验的需要。备案数量最多的是医学检验科-临床免疫、血清学专业，有47个（详见图2）。

        临床试验团队构成

        在上述40家被调研机构中，临床试验团队人员数量在9人及以下的机构有21家，团队人数为10~20人的机构有15家，团队人数在20人以上的机构有4家。

        在团队人员专职情况方面，专职人员数量在5人以上的机构有4家，专职人员数量为3~5人的机构有18家，专职人员数量为1~2人的机构有7家，无专职人员的机构有11家（详见图3）。

        从团队人员专业背景来看，上述40家被调研机构的临床试验团队人员以药学和临床医学专业为主。其中，药学专业人员有205人，临床医学专业人员有136人，基础医学专业人员有34人，生物医学专业人员有18人，统计专业人员有3人，其他专业人员有40人（详见图4）。

        从团队人员学历情况来看，在上述40家被调研机构的临床试验团队中，大专及以下、本科、硕士、博士学历人员分别有8人、115人、241人、72人，其中，本科及以上学历人员合计占比98%（详见图5）。40家被调研机构的临床试验团队人员学历普遍较高，具备基本的知识基础和学习能力。

        机构临床试验管理

        影响IVD临床试验质量的关键参与方主要包括IVD生产企业、临床试验机构、研究者、合同研究组织（CRO）、临床研究协调员（CRC）、监管部门等。调研数据显示，在上述40家被调研机构中，认可影响IVD临床试验质量的关键参与方分别是研究者、IVD生产企业、CRC、CRO、临床试验机构、监管部门的被调研机构数量，占总调研机构数量的比例分别为88%（35家）、70%（28家）、60%（24家）、58%（23家）、50%（20家）、40%（16家）。其中，研究者在各关键参与方中被认可度最高。

        在40家被调研机构中，75%的机构认为各单位伦理委员会在IVD项目审查时对于免除知情同意的标准不统一；53%的机构所在单位伦理委员会已明确IVD临床试验免除知情同意的情形；100%的机构认为需要进一步出台文件明确IVD临床试验相关伦理要求。

        为保证IVD临床试验质量，保障临床试验数据真实、有效，各机构采取了一系列措施，如定期召开专题会议、对照标准更新管理制度及标准操作规程、提高CRC准入门槛、加大相关人员培训力度、及时对临床试验情况进行质控、定期组织质量分析会等。

        机构IVD临床试验管理亟待加强

        笔者通过分析上述40家机构的调研情况发现，部分机构在人员管理和培训、质量管理制度建设、研究者水平等方面存在不足。

        临床试验团队专职人员配备不到位

        临床试验机构是临床试验项目的直接管理者，对临床试验数据的真实完整性负有监督管理责任。同时，临床试验团队人员的经验和专职情况也影响着临床试验的质量。目前，专职人员配备不到位、无专人负责管理试验器械的问题依然普遍存在。

        在上述40家接受调研的临床试验机构中，有28%的机构的临床试验团队人员均为兼职。兼职人员虽然学历水平及职称水平普遍较高，但由于投入精力有限、临床试验专业性及能力不足，难以保证临床试验质量。

        临床试验团队人员培训力度不足

        与药物和其他医疗器械临床试验相比，IVD临床试验在法规依据、试验设计、试验周期、样本来源等方面具有较多的差异。在本次接受调研的临床试验机构中，多数机构并未组织机构人员和专业组人员开展IVD临床试验指导原则培训，部分机构未对临床试验团队人员进行IVD相关法规培训。

        临床试验团队人员对法规要求的掌握不充分、知识更新不及时，容易导致在临床试验实施过程中缺乏科研严谨性，容易依据个人工作习惯或日常工作经验开展试验，可能出现试验过程不规范或不符合现行法规要求等问题。

        临床试验质量管理制度有待完善

        IVD临床试验与药物和其他医疗器械临床试验相比，在质量管理制度方面也有许多特殊之处。在知情同意方面，多数IVD临床试验的检测样本来源于医院检测的剩余样本，检测结果不用于对受试者的医疗处置，对受试者的风险不大于最低风险。因此，在符合伦理要求的情况下，部分临床试验机构采用泛知情或免除知情的形式。

        在试验用器械管理方面，IVD临床试验不仅涉及试验用试剂、对比试剂，还涉及第三方试剂及标准品、质控品等；部分试剂还需要配备特定型号的仪器设备。若研究者需要使用非医疗机构检验科的固有设备，在试验开始前应考核仪器系统的定标和质控功能，保证试验结果真实可控。
    
        另外，IVD临床试验涉及的生物样本类型多样，且针对不同类型样本的管理要求及保存条件不尽相同。

        因此，IVD临床试验质量管理不能简单套用其他临床专业的药物/医疗器械临床试验管理制度。但在上述40家接受调研的临床试验机构中，45%的机构都与药物临床试验共用一套临床试验质量管理制度，83%的机构的IVD专业组与其他临床专业的临床试验管理制度相同，缺少IVD专业特色。这使得IVD临床试验运行和管理过程中的重点问题容易被忽视，质量管理流于形式，从而影响试验质量。

        研究者临床试验水平仍需提高

        研究者作为临床试验项目的实施者，对临床试验的质量起着决定性作用。目前，国内设有专职研究者的医院还比较少，大多数研究者由临床医师兼任。

        在临床试验过程中，研究者对受试者的定期访视和维护力度应当远大于日常诊疗工作。然而，多数研究者往往临床诊疗工作繁忙，没有足够的固定时间专注于临床试验，对临床试验相关法规知识掌握不够充分，对试验方案和标准操作规程的依从性不高，在试验过程中通常过分依赖CRO、现场管理组织（SMO）等第三方机构。此外，由于研究者参与IVD临床试验获得的报酬普遍较低，研究者的积极性受到一定影响，从而对临床试验的重视度不足，临床试验整体水平有待提高。

        为帮助医疗器械临床试验机构提升IVD临床试验水平，笔者基于调研结果梳理了以下两点建议。一方面，机构应制定科学完善的IVD临床试验管理制度和标准操作规程。科学完善的IVD临床试验管理制度和标准操作规程，是保证试验用IVD规范管理的必要前提。临床试验机构及专业组应结合IVD临床试验在知情同意、试验用器械管理、生物样本管理等方面的特殊性，根据相关法规要求，建立并完善临床试验质量管理制度和标准操作规程，针对生物样本管理等临床试验的薄弱环节，加强质量管理和风险控制。
    
        另一方面，机构应配备临床试验团队专职人员，并加强相关人员管理和培训。机构和人员是保障临床试验是否合规的基础，具有完整的临床试验管理机构是保障在合规条件下完成整个临床试验的基础。建议临床试验机构配备充足的临床试验团队专职人员，并加大对临床试验团队人员对于相关法律法规、管理制度和标准操作规程等方面的培训力度，减少因不熟悉法规要求、专业知识或试剂操作而导致的问题，持续强化临床试验团队人员的法规意识和责任意识，提升IVD临床试验管理规范化水平。

        总之，基于IVD在疾病预防、诊断、监测以及指导治疗的全过程中的重要性，以及IVD临床试验质量直接影响上市后产品的安全性和有效性，医疗器械临床试验机构应当进一步加强IVD临床试验管理，提高IVD临床试验水平，保证临床试验过程规范、试验结果科学准确，推动IVD行业健康快速发展。

（摘自中国医药报）