医疗器械GCP|健全管理制度 提高试验质量--浅谈医疗器械多中心临床试验质量管理
11145
2022-09-26 08:41:39
多中心临床试验是指按照同一临床试验方案，在两个以上（含两个）医疗器械临床试验机构实施的临床试验。多中心临床试验因更易招募受试者，可更快达到试验要求的样本量，且可以使目标人群中有更具代表性的样本，被越来越多应用于医疗器械临床试验。多中心临床试验质量管理中除了存在与单中心临床试验相同的问题外，还因各中心之间需要相互协调沟通等特性，具有一定复杂性。本文通过梳理多中心临床试验质量管理现...
多中心临床试验是指按照同一临床试验方案，在两个以上（含两个）医疗器械临床试验机构实施的临床试验。多中心临床试验因更易招募受试者，可更快达到试验要求的样本量，且可以使目标人群中有更具代表性的样本，被越来越多应用于医疗器械临床试验。多中心临床试验质量管理中除了存在与单中心临床试验相同的问题外，还因各中心之间需要相互协调沟通等特性，具有一定复杂性。本文通过梳理多中心临床试验质量管理现状并分析存在的问题，提出了改进方法，以期为进一步完善多中心临床试验质量管理制度和提高临床试验质量提供参考。
法规流程日益完善 试验机构逐渐增加
近年来，我国监管部门积极建立健全多中心临床试验法规体系，明确多中心临床试验流程，并将临床试验机构由认定改为备案管理，完成备案的临床试验机构数量逐渐增加。
多中心临床试验法规陆续出台
医疗器械临床试验相关监管部门不断探索优化多中心临床试验管理制度，出台了一系列法规文件，涉及多中心临床试验实施要求、方案报告模板、试验设计及分析方法、试验审批、伦理审查、人类遗传资源管理等。
2022年3月，国家药监局会同国家卫生健康委印发《医疗器械临床试验质量管理规范》，并制定《医疗器械临床试验方案范本》《医疗器械临床试验报告范本》《体外诊断试剂临床试验方案范本》等六个文件，与《医疗器械临床试验质量管理规范》同步实施，全面加强医疗器械临床试验管理。其中，《医疗器械临床试验质量管理规范》专门设立章节对多中心临床试验进行专述，对申办者、多中心临床试验报告、分中心临床试验小结等方面均作出了明确规定。2018年1月，国家药监局发布《医疗器械临床试验设计指导原则》，针对多中心临床试验在确保临床试验方案执行和试验器械使用一致性、保障评价标准一致性、各中心试验组和对照组病例数比例基本相同等方面提出了明确要求。
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。2020年10月，国家卫生健康委发布《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》，提出多中心临床试验中各参与中心应根据本中心的研究者和试验实施的实际情况，充分评估可行性，特别是风险控制能力，可以参考其他机构的伦理审查委员会做出的审查意见及决定或接受研究项目的单一审查决定。2020年，北京市卫生健康委发布《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则》，规定开展伦理审查互认时，联盟成员单位（含联盟秘书单位）分为一家主审单位和若干家参与单位。主审单位一般由多中心临床研究项目的组长单位担任；如组长单位不宜担任，或成员单位中无组长单位，可由联盟成员单位推选产生主审单位，以进一步优化临床试验伦理审查流程，提高审查效率。
此外，科技部于今年3月公开征求意见的《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》提出，涉及多中心临床研究的，不得拆分行政许可申报或备案，由组长单位通过伦理审查即可提出行政许可申请或办理备案。
临床试验机构备案数量增加
2017年11月，国家药监局会同国家卫生健康委印发《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，将医疗器械临床试验机构由资质认定改为备案管理，并规定了备案条件及程序。截至今年8月9日，在国家药监局医疗器械临床试验机构备案管理信息系统中，可查询到1123家完成备案的医疗器械临床试验机构，备案数量较多的省份有广东省、江苏省、山东省、上海市、北京市、浙江省等。临床试验机构备案数量的不断增加，扩大了医疗器械临床试验资源，对鼓励企业开展多中心临床试验、加快创新医疗器械上市、促进产业健康发展具有重要意义。
多中心临床试验流程持续规范
同单中心医疗器械临床试验相同，多中心临床试验的开展也主要分为三个阶段，即临床试验准备阶段、临床试验进行阶段、临床试验完成阶段。
在临床试验准备阶段，申办者负责选择、确定医疗器械临床试验的协调研究者，协调研究者供职的医疗机构为组长单位，明确其他参加临床试验的机构及主要研究者，完成试验方案的设计。申办者分别向各中心提供相同的临床试验方案。临床试验方案的伦理性和科学性经组长单位伦理委员会审查通过后，参加临床试验的其他中心伦理委员会一般情况下不再对临床试验方案设计提出修改意见，但有权不同意在本机构进行试验。申办者应当在医疗器械临床试验伦理审查通过并且与医疗器械临床试验机构签订合同后，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行临床试验项目备案。临床试验开始前，申办者应当与各中心和主要研究者签订合同，明确各方在临床试验中的权利和义务，并且应当有书面文件明确参加医疗器械临床试验的各中心主要研究者的职责。申办者分别组织各中心相关人员开展临床试验培训。
在临床试验进行阶段，各中心应按照同一临床试验方案实施临床试验，应当使用相同的病例报告表和填写指导说明，以记录在医疗器械临床试验中获得的试验数据。过程中，申办者应当确保各中心主要研究者之间的沟通，协调研究者承担多中心临床试验中各中心的协调工作。申办者应当负责医疗器械临床试验期间安全性信息的评估和报告，包括发生严重不良事件后，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，向参与临床试验的其他医疗器械临床试验机构、伦理委员会及主要研究者报告，向医疗器械临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生健康管理部门报告。主要研究者应当对收到的安全性信息及时处理，收到申办者提供的试验医疗器械相关严重不良事件和其他安全性信息时，应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗是否进行相应调整等。为保证多中心临床试验的质量，申办者应当承担医疗器械临床试验的监查责任，督促各中心遵循医疗器械临床试验质量管理规范要求开展临床试验。
在临床试验完成阶段，各中心临床试验小结应当由该中心的主要研究者签名、注明日期，经该中心的医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。多中心临床试验报告应当由协调研究者签名、注明日期，经组长单位医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。
试验流程仍可优化 试验管理有待加强
目前，我国医疗器械多中心临床试验在临床试验准备阶段和实施过程管理等方面仍存在一些问题。
在临床试验准备阶段，多中心临床试验立项、伦理审查及协议签订等过程耗时较长，造成该问题的主要原因为各中心审批流程和要求各不相同。当前，各级监管机构也正在探索如何对多中心临床试验伦理审查流程进行优化。2020年12月，北京市医学伦理审查互认联盟成立，对多中心的临床研究伦理审查开展互认工作，以有效避免重复审查，为企业和研究者节省等待时间，加快新械研发进程。但是，各中心水平具有差异性，伦理委员会审查质量参差不齐，且不同中心所在区域经济发展水平及文化背景也存在差异，当地伦理委员会也会代表本地受试者权益进行审查，影响临床试验的启动速度。
在临床试验实施过程管理方面，各中心在知情同意书签署、受试者入选、方案执行、数据记录、安全性信息处理与报告、试验器械管理等过程操作不统一，导致各中心临床试验质量不一。造成上述问题的主要原因包括试验方案制定欠合理、申办方对研究者的培训不到位、研究人员对试验方案理解不到位、试验关键步骤未制定统一的标准操作规程及研究者或临床研究协调员（CRC）经验不足等。
优化试验审批流程 强化试验质量管理
为进一步提高医疗器械临床试验效率和质量，应多措并举，进一步优化试验准备阶段工作流程，并加强对试验实施过程管理。
在临床试验准备阶段，为进一步提高效率，建议组长单位医疗器械临床试验管理部门及伦理委员会应与其它分中心加强协作，明确各方职责，建立医疗器械临床试验管理部门及伦理委员会之间的交流沟通程序，实现立项和伦理审查结果互认。此外，探索同一区域研究中心统一试验立项、协议签订、伦理审查的审批流程和提交文件的种类，建立提交文件模板，甚至实现立项和伦理审查结果互认。目前，北京已有38家临床试验机构加入北京市医学伦理审查互认联盟，通过精简统一提交文件种类、建立提交文件统一模板、建立线上审核系统及时发现不合理不合规材料、协议审核时间适当提前等方式，切实提高了伦理审查质量和效率。
针对试验实施过程管理方面，建议结合多中心临床试验特点，在衔接配合、统一标准、强化培训等方面研究制定措施并健全相关管理制度。在衔接配合方面，申办者应发挥桥梁作用，加强与各中心研究者的交流沟通，做好协调，强化对各中心临床试验进展及质量的管理，及时纠正试验偏离、调整及平衡后期试验进度，确保各中心研究同步同质。在统一标准方面，各中心应形成试验关键步骤的标准操作规程（SOP），按照同一方案和SOP实施临床试验，保证操作统一性，减少出现偶然误差的可能性。在强化培训方面，在医疗器械临床试验实施的全过程，申办者、临床试验机构、研究者均应强化临床试验人员培训，对试验医疗器械的原理、适用范围、产品性能、操作方法、安装要求、技术指标以及临床试验方案、SOP等持续开展培训。
（摘自中国食品药品网）
