第二代生物可吸收冠脉支架未来已来

日前，江苏省公共资源交易中心发布《关于公布医用耗材阳光采购挂网产品的通知》。通知显示，上海微创医疗器械（集团）有限公司（以下简称微创医疗）的生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统（Firesorb）正式挂网，挂网价为20800元/条。至此，全球新一代生物可吸收冠脉支架定价正式确定。 　　

此前，国内已有两款生物可吸收冠脉支架系统获批上市，分别是乐普（北京）医疗器械股份有限公司（以下简称乐普医疗）的生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统（NeoVas，2019年获批，招标价为29970元/条）和山东华安生物科技有限公司（以下简称华安生物）的生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统（Xinsorb，2020年获批，招标价为39800元/条）。随着新一代生物可吸收冠脉支架在省级采购平台陆续挂网，该类产品商业化之路正式开启。 三强争霸格局初现 　　

介入治疗是治疗冠心病最有效的方法之一，它的发展已历经多个阶段：最早期的球囊扩张，解决了外科心脏搭桥手术给患者造成较大创伤的问题，但血管再狭窄发生率高达30%~60%；之后的金属裸支架，将血管再狭窄发生率降至15%~30%；药物涂层金属支架的问世，将再狭窄发生率控制在5%~10%，并逐渐成为市场主流，但如果支架残留药物过多，有可能引发晚期血栓问题。因此，短期内可支撑病变血管起到治疗目的，长期又能在人体内被完全降解的生物可吸收支架，成为心脏支架领域的研发方向。目前，国内有3款生物可吸收支架产品获批上市。 　　

乐普医疗的NeoVas于2019年2月获批上市，是国内首个用于治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄的生物可吸收支架，丰富了冠心病患者的临床治疗选择。 　　

NeoVas的获批适应证为：用于经皮冠状动脉介入术治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄，改善患者的冠状动脉血流并预防再狭窄的发生；参考血管直径2.75mm~3.75mm，病变长度≤20mm。该产品的基体及药物载体涂层分别由可吸收材料左旋聚乳酸（PLLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）制成，药物为经典的抑制再狭窄药物雷帕霉素，植入人体后，支架基体和涂层可在体内逐步生物降解和吸收，无永久性支架留存患者体内。 　　

华安生物的Xinsorb于2020年3月获批上市，获批适应证与乐普医疗的NeoVas基本一致，但在病变长度上有些微区别，该产品病变长度为≤24mm。 　　

Xinsorb由支架和输送系统组成。支架由支架基体、显影标记、药物载体涂层三部分组成。其中，采用PLLA作为支架基体材料，表面喷涂一层完全可降解的PDLLA作为载药涂层，通过冠状动脉介入手术植入冠脉血管后，达到支撑狭窄血管、改善血流通道的目的。该产品植入人体3~4个月后，病变血管结构基本固定不再需要支撑；植入1年后，支架开始逐步降解为水和二氧化碳；植入2~4年内，支架被人体自然代谢吸收，血管的结构和功能恢复自然状态，最终病变血管完全修复。 　　

微创医疗的Firesorb于今年7月获批上市，是目前首款支架壁厚度降至与金属支架同级别（第一代可吸收支架壁厚度普遍在160μm以上，金属支架厚度通常为80μm~90μm，Firesorb的支架壁厚度为100μm~125μm）并保持同等强度的靶向生物可吸收支架，同时能做到全尺寸病变覆盖，病变长度小于25mm，参考血管直径为2.5mm~4.0mm，解决了第一代生物可吸收支架在小血管病变区的可及性难题。 　　

多年来，“高血栓率”是生物可吸收支架研发难以逾越的关卡。相关研究显示，血栓风险高主要与支架壁过厚、载药量过高两项因素相关。 　　

经过多年的技术攻关，Firesorb的支架壁厚度成功降至与金属支架同级别，开启了生物可吸收心脏支架的“百微米时代”，较薄的支架壁厚度使产品的通过外径得以缩小，并可能缩短降解时间，有效降低血栓形成风险。在载药量方面，Firesorb汲取了微创医疗“靶向洗脱”技术，采用单面药物涂层技术，通过点涂工艺仅在支架外表面涂敷药物，支架杆侧面及内表面无药物涂层，提高了药物利用率，有利于血管内皮化进程。基于上述两项技术攻关，Firesorb可将晚期及极晚期实际血栓发生率降低至0.32%，破解了生物可吸收支架“高血栓率”医学难题。 　　

此外，在第二代生物可吸收支架领域，还有上海百心安生物技术股份有限公司的Bioheart生物可吸收支架、北京阿迈特医疗器械有限公司的AMSorb支架及先健科技（深圳）有限公司的IBS冠脉支架仍在研发中（详见表）。 　　

目前来看，微创医疗Firesorb的获批意味着，在国内心血管介入领域，本土头部企业已储备好新一代生物可吸收心脏支架产品，这一领域即将开启“三强争霸”。在此之前，微创医疗、乐普医疗、深圳市金瑞凯利生物科技有限公司（以下简称深圳金瑞凯利）在传统金属冠脉支架领域就是竞争关系。从2022年国家组织冠脉支架集采中标量来看，微创医疗的中标量超50万个，远多于乐普医疗和深圳金瑞凯利。另外，按照“满三家可集采”的产品规律推测，新一代生物可吸收心脏支架将迎来集采。 一石激起千层浪 　　生物可吸收支架的发展并不是一帆风顺的。 　　

在海外，生物可吸收心脏支架曾发生过“黑天鹅”事件，迫使行业一度重新审视这类产品给患者带来的获益与风险。 　　

2017年9月8日，雅培公司宣布，由于第一代AbsorbGT1生物可吸收支架（BVS）市场销售额较低，公司出于商业利益考虑，将在全球全面停止销售该产品，并转向下一代生物可吸收支架的研究。 　　

AbsorbGT1是雅培公司研发的全球首款生物可吸收支架。2015年，在TCT（美国经导管心血管治疗学术会议）上公布的AbsorbⅢ期研究的一年随访结果显示，在主要终点事件方面（如心源性死亡、靶血管MI、缺血所致血运重建），生物可吸收支架不劣于依维莫司涂层支架（EES）。正是基于此试验结果，在2016年3月进行的美国食品药品管理局（FDA）投票中，大多数专家赞同生物可吸收支架的使用，一致认为生物可吸收支架的临床获益超越可能的风险。同年7月，AbsorbGT1正式被美国FDA批准上市。 　　

然而，在2017年3月举办的第66届美国心脏病学会（ACC）年会上公布，AbsorbⅢ期研究的两年随访结果未达到研究者预期。该研究比较了冠心病患者应用生物可吸收支架和药物洗脱金属支架的远期效果。试验结果显示，与应用金属支架的患者相比，应用生物可吸收支架的患者中，主要不良心血管事件增加。随之而来的则是针对生物可吸收支架的一系列质疑。 　　

同一时期，美国FDA发出警告信称，生物可吸收支架植入可能有增加心脏不良事件的风险。2017年下半年，波士顿科学也决定放弃生物可吸收支架项目。 　　先行者停售、放弃相关研发项目立马引发蝴蝶效应。在雅培公司宣布停售AbsorbGT1后的第四天，乐普医疗在2017年9月12日，对外公布了一份详细的投资者电话会议纪要，参会的投资机构达到210家。乐普医疗提出，雅培公司支架产品系列总销售额约26亿美元，生物可吸收支架销售额占比不到1%，推广成本与研发成本远高于金属支架，退市决策是合理的商业决策，并非基于产品技术的决策。 　　

事实上，在同年8月9日，乐普医疗发布公告称，公司研发的生物可吸收支架（NeoVas）已向国家药监局提交医疗器械注册申请，并获得注册受理。由此可见，乐普医疗在2017年9月公布的电话会议纪要也是处于“开弓没有回头箭”的局势下。乐普医疗NeoVas最终于2019年2月获批上市。次年，该公司核心的心血管介入产品营业收入11.13亿元，同比降低37.85%。由此可见，不仅是雅培公司，乐普医疗NeoVas的销售业绩也难言“大卖”。 　　

在行业先行者喊停后，伴随出现的还有医生犹豫、患者入组速度变缓等现象。这使得微创医疗Firesorb的面世时间在一定程度上被延后，从2009年开始预研到正式获批上市，一波三折地走过了15年。 　　

不仅如此，Firesorb上市后能给微创医疗带来多大助益也是值得关注的问题。关于Firesorb的竞争优势，微创医疗冠脉业务总裁岳斌介绍，从性能上来看，经过5年的循证医学研究，Firesorb的血栓发生率极低，产品安全性是最大优势；同时，该产品的支架壁厚度和金属支架的厚度在一个级别，在使用过程中，推送能力和构壁面能力较强。另外，Firesorb的规格较全，使用范围可同时覆盖小血管和开口的大直径血管，也就是说，该款支架产品将适用于更多患者。 　　

需要提醒的是，根据《冠状动脉生物可吸收支架临床应用中国专家共识》，患者在使用生物可吸收支架之前，要经过严格评估。其中，左主干病变、小血管病变、严重钙化病变、支架内再狭窄病变、高度迂曲病变、慢性完全闭塞病变、口部病变、桥血管病变及移植心脏冠状动脉病变、无法耐受长期双联抗血小板药物、对支架制作材料有过敏反应者等，均不建议使用生物可吸收支架。 企业入局需谨慎 　　

随着老龄化人口的增加以及生活方式的改变，心血管疾病已成为我国居民健康的最大威胁之一。《中国心血管健康与疾病报告2023》显示，我国心血管病患病率处于持续上升阶段，推算心血管病现患人数为3.3亿人，其中冠心病患病人数有1139万人。 　　

目前，针对冠心病主要采用血管腔内介入治疗。随着介入治疗技术不断发展，生物可吸收支架正在为患者提供丰富和优质的治疗选择，市场有望扩大。 　　

据Grand View Research报告，2020年全球支架技术市场规模估值为11亿美元，预计从2021到2028年将以8.4%的年复合增长率增长。 　　

另据弗若斯特沙利文预测，2025年全球全降解支架市场规模可增长至12亿美元、2030年达到23亿美元；2030年，药物洗脱支架及全降解支架在中国经皮冠状动脉介入治疗手术的渗透率预期将分别达到69.0%及31.0%，中国使用的全降解支架将增长至128.9万个，占全部支架数量约30%；中国全降解支架产品市场规模将由2019年的2亿元人民币增长至2030年的66亿元人民币，年复合增长率达38.5%。 　　

从上述数据不难看出，生物可吸收支架市场是一个增量市场，但企业想要在其中脱颖而出并从中获益并不容易。究其原因，一方面，国内外布局企业众多；另一方面，新技术的普及需要时间，且高昂的价格可能会制约生物可吸收支架的大范围普及。 　　

纵观全球市场，入局生物可吸收支架领域的企业不在少数，其中不乏雅培公司、百多力等国际巨头，整体市场呈现出高度集中的状态，由少数几家主要企业主导着整个行业。而且，主要市场参与者还在积极追求市场扩张策略。本土医疗器械企业想要分一杯羹，在参与国内竞争的同时还要积极应对海外企业的挑战。为了避免同质化竞争，企业需要在材料、技术路线、载药量等诸多方面做出变革，在技术层面努力攻坚。例如，从支架平台来看，薄壁支架可大幅降低血栓风险，是未来研发方向；从药物涂层技术来看，降低药量，提高药物利用率，采用单面涂层技术、促内皮化技术、可降解涂层或无涂层等技术，降低支架再狭窄发生率，促进内皮修复，也是未来研发的重要方向。 　　

总体来看，“介入无植入”是医学界和患者都憧憬的治疗方式，企业应该客观地看待生物可吸收支架。正如中国工程院院士高润霖所说：“我们应该用发展的眼光看待新技术，生物可吸收支架是冠心病介入第四个标志性的新技术，绝不仅是研发一款新支架，除了材料学的革新，还需要多学科合作以及进行全面的技术探索。” 　　（思宇医械供稿）