增材制造髋臼植入产品技术审评8要点

        国家药监局医疗器械技术审评中心 张家振

        全髋关节置换术是治疗髋关节终末期疾病最有效的治疗方法之一，该技术对于减轻患者疼痛，恢复髋关节活动度，提高髋关节功能，改善患者生存质量作用显著。即便如此，全髋关节置换术后仍有部分患者因各种原因导致感染、假体松动、假体周围骨溶解而需进行翻修手术，包括清除感染灶、更换假体等。尤其在髋臼侧，患者的骨盆往往存在较大的骨缺损，甚至骨盆不连续，难以应用常规的翻修手段进行治疗，常需要多孔金属外杯结合打压植骨或结构性植骨，部分病例还需要采用多孔垫块来填补缺损。

        增材制造髋臼植入器械发展现状

        随着增材制造技术的出现和发展，使用该技术制造的金属髋臼外杯，可实现杯内侧实体结构与外表面三维多孔结构的一体化成型，在提供良好初始稳定性的同时，也有利于髋臼侧的骨长入，在术后可以满足长期固定的需求。

        2007年意大利的Adler?Ortho公司推出了采用增材制造技术生产的Fixa?TIPORE多孔髋臼杯，2008年意大利Lima公司上市了Delta?TT多孔髋臼杯。2011年美国ExacTech出品了InteGrip髋臼杯。2015年北京爱康宜诚医疗器材有限公司采用增材制造技术生产的多孔髋臼杯获批上市。随着增材制造产品在髋臼缺损重建的临床使用中取得良好的疗效，国内外多款采用该技术制造的多孔髋臼杯和多孔垫块产品也在积极研发和进入临床试验。

        同时，基于增材制造技术的定制化髋关节假体，还能为复杂髋臼骨缺损翻修全髋关节置换术提供精准重建、稳定固定和功能恢复，为髋关节发育不良及全髋关节置换术后出现骨盆缺损的患者，开辟了一条个体化精准医疗的全新道路。

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        粉末原材料质控及回收验证

        增材制造用金属粉末是该类产品的核心原材料，对产品制造的质量和工艺稳定性具有重要影响。金属粉末的化学成分、粒度、粒径分布、球形度、松装密度、振实密度、流动性等需符合相关行业标准的要求。同时，注册人还需对粉末可回收次数、筛分方法、新旧粉末混合比例等进行规定，并提供粉末回收情况对生产过程和产品相关性能影响的验证资料。

        多孔部分最小单元拓扑结构的选取和控制

        增材制造技术打破了传统工艺在制造多孔材料方面的限制，能够根据设计人员的思路实现各种形状的仿骨小梁多孔结构。注册人需明确多孔结构相关参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、孔隙梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等的质控范围和确定依据，并采用合适的方法验证多孔部分设计和产品用途实现的一致性。

        产品打印工艺验证及缺陷控制

        增材制造设备选型和工艺稳定性对产品质量至关重要，注册人需根据产品特点选择适用的设备，同时对加工设备的工艺参数进行验证，研究相关因素对产品性能的影响，包括热源类型（激光、电子束）、光束特征（束斑大小、能量密度、扫描速度）、铺粉层间厚度、扫描策略、铺粉系统（输送速率、粉末分布）、打印仓环境控制（真空、惰性气体、温度）、冷却速率、产品在打印空间中的放置位置、打印方向、打印层厚、器械间距、打印支撑物的位置等。

        注册人还需关注终产品的质量控制，如产品的化学成分、显微组织及力学性能等。对于不同的多孔结构设计、不同工艺下的产品，需分别进行研究。同时，注册人还需对产品是否存在气泡造成的孔洞、裂纹、未熔合、层间结合不良、丝径断裂等缺陷进行监测及控制。因产品可能还会经过后处理，如机加工、热等静压、热处理、支撑物或残留粉末去除、表面处理等，所以还需评估后处理工艺对产品性能的影响。

        产品的耐腐蚀性能和金属离子析出研究

        产品制造过程中粉体经高能束加热、快速凝固等过程，如工艺参数及后处理不当，可能引起产品的耐腐蚀性能下降，加之多孔结构表面积的增大，存在金属离子浓度增加的风险。针对产品耐腐蚀性能的研究，可参考YY/T?1427—2016《外科植入物?可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件》、YY/T?1552—2017《外科植入物?评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法》等标准进行研究。针对产品金属离子析出的研究，可参照YY/ T1802—2021《增材制造医疗产品?3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法》等标准进行。

        产品清洗验证

        骨科植入物的洁净度是评估其生物相容性和对灭菌过程的微生物负载控制的关键指标。清洗通常作为一项关键工序用于去除前道加工过程中残留的污染物，可以通过机械、物理或化学等方式实现。清洗需要考虑产品表面的化学性质、污染物的化学性质、清洗工艺、产品设计、产品表面的大小和孔隙率等因素。按照ISO? 19227—2018《骨科植入物的洁净度通用要求》，产品清洁度评估与监测项目包括外观、生物负载、细菌内毒素、有机物污染、无机物污染、微粒污染、细胞毒性等。对于采用粉末床熔融成形工艺的增材制造产品，考虑生产过程中多孔结构可能涉及粉末的黏结和脱落，还需关注金属粉末或颗粒清洗去除的验证，可参考YY/T1809—2021《医用增材制造?粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》。

        生物相容性评价

        增材制造产品的生物相容性评价，需结合产品耐腐蚀性研究、产品金属离子析出行为、产品清洗工艺验证等，按照GB/T?16886.1—2022《医疗器械生物学评价?第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的指南及《医疗器械生物学评价和审查指南》中的审查要点进行风险评价。在风险评价的过程中需考虑制造工艺中多孔结构可能涉及粉末脱落带来的潜在生物学风险，在缺乏相关数据时，注册人还需进行必要的生物相容性试验。

        动物试验

        增材制造髋臼植入产品的多孔结构与生理髋臼接触，骨长入效果的优劣直接影响假体的稳定性，注册人可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则?第一部分：决策原则（2021年修订版）》开展相关研究。已有相同特征的产品进行过动物试验证明长入效果良好，可考虑不开展动物试验；如无法通过与已上市产品的多孔结构特征进行等同性论证，则需通过动物试验数据证明该多孔结构对骨生长的效果，动物试验的质量控制和实施可参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则?第二部分：试验设计、实施质量保证》，试验中需关注植入后新骨形成、界面结合情况、骨长入深度、骨长入时间、局部组织反应等。

        机械性能测试

        增材制造髋臼杯植入人体后，如发生过大的形变，会影响髋臼内衬的装配，造成髋臼内衬关节面的变形并影响磨损性能，进而降低关节的使用寿命，造成髋关节的翻修。因此，注册人需参照YY/T?0809.12—2020《部分或全髋关节?髋臼杯形变测试方法》，充分评估增材制造髋臼杯的抗变形能力和对内衬的保护能力，需考虑髋臼外杯的结构设计、尺寸、内衬材料等因素，选取最差情况进行试验。

        另外，注册人还需参照YY/T1720—2020《组合式髋臼部件分离力试验方法》，对髋臼外杯与内衬的锁定结构强度进行评价。考虑到手术安装中敲击固定所产生的冲击力，可能会对产品的多孔部分和薄弱结构产生破坏性影响，注册人还需设计抗冲击试验，模拟压配式髋臼外杯临床安装方法进行体外冲击试验评估，记录敲击力、敲击次数等，以及外杯由于冲击作用的机械失效情况，以期对临床操作起到指导作用。

（摘自中国医药报）