以监管科学研究之“进”拓药械组合产品研发创新之路

        上海药品审评核查中心 廖萍 葛渊源

        在我国，药械组合产品是指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。与单一的药品和医疗器械相比，药械组合产品通常具有更好的疗效、安全性、使用便利性及患者用药顺应性。药械组合产品根据作用模式不同，分为以药为主的药械组合产品和以医疗器械为主的药械组合产品。两种产品依据界定结果，分别按药品注册程序和医疗器械注册程序申报

        近年来，创新型药械组合产品不断涌现，已成为生物医药创新的重要增长点。但由于药械组合产品同时涉及药品及医疗器械的双重监管，加之其具有多样性、高度复杂性和高技术壁垒性等特点，在客观上增加了相关产品出现质量安全问题的潜在风险，给上市后监管提出了新的课题和巨大挑战。

        技术指导原则体系有待完善

        2019年4月30日，国家药监局发布通知，决定开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究，启动实施中国药品监管科学行动计划，并确定首批9个重点研究项目，药械组合产品技术评价研究位列其中。经过两年多的研究，2021年7月27日，国家药监局发布《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，进一步完善药械组合产品属性界定工作程序，明确了申请步骤和申报资料要求。2022年1月17日，国家药监局又发布《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》两项技术指导原则，为以医疗器械作用为主的药械组合产品注册申报和相关研究提供指导和建议。

        梳理发现，上述研究成果大多适用于以医疗器械为主的药械组合产品，而针对以药品为主的创新药械组合产品的监管科学研究成果还不多，相关定义、范围、界定原则、上市前审评要求、上市后监管重点均有待进一步明确和完善。

        另外，统计数据显示，截至今年12月13日，国家药监局累计发布414种组合产品的最终界定结果，“不属于药械组合产品”的界定结论占比48.6%。414种组合产品中，界定为“不属于药械组合产品、建议按药品申请注册”的产品共有145种，包括预填充注射器/笔（61%）、吸入制剂（10%）、鼻用制剂（3%）、含药多功能型敷料类（9%）、鼻喷剂（3%）等；界定为“以药品为主的药械组合产品”有92个，也包括含药多功能型敷料/创口贴（40%）、预填充注射器/笔（9%）、外用贴敷类（5%）、吸入制剂（2%）、鼻用制剂（1%）等类型。这组数据从侧面反映出行业和监管部门对药械组合产品的定义存在分歧，且存在同一类型产品界定结果不一等问题。换言之，现有的指导文件无法指导企业对在研产品给予清晰、可预测的定位。

        国际监管经验可资借鉴

        在监管文件和监管体系层面，欧美药品监管机构对于药械组合产品的管理相对科学成熟，有相对明确的政策或指南，我国监管部门可以借鉴国际监管先进经验，进一步细化药械组合产品分类、审评、监管要求，完善我国药械组合产品管理模式。

        美国食品药品管理局（FDA）在21 CFR 3.2（e）对组合产品的定义为：由两种及以上不同类型的医疗产品（即药品、医疗器械和/或生物制品的相互组合）组成的产品，包括单一实体（Single Entity）、组合包装（Co-packaged）和交叉标签（Cross Labeling）三种形式。注册类别分为九大类，分别是：便利套件或共同包装、预充式给药装置/系统、预填充生物输送装置/系统、涂敷/浸渍/以其他方式与药物结合的装置、涂敷或以其他方式与生物材料结合的装置、药物/生物组合、需要交叉标签的单独产品、基于单独产品交叉标签的可能组合、其他类型等。在我国常被界定为“不属于药械组合产品、建议按药品申请注册”的预填充注射器/笔、吸入制剂、鼻用制剂、外用贴敷类等产品，通常能够适用美国FDA对药械组合产品的定义，按照药械组合产品进行注册申报。

        欧盟法令中尚无药械组合产品的明确法律定义，但欧盟于2021年5月26日全面实施新的医疗器械法规（Medical Device Regulation，MDR）［Regulation （EU） 2017/745］，并于2021年7月发布《与医疗器械一同使用时药品质量文件申报指南》（Guideline on Quality Documentation for Medicinal Products When Used with a Medical Device），两份法规文件分别在医疗器械法规和药品指导文件中明确了药品与医疗器械一起使用的定义、分类、上市许可申请及上市后管理要求。

        日本药品与医疗器械管理局（PMDA）于2014年10月发布《组合医疗产品上市申请的处理》（Handling of Marketing Application for Combination Products），明确了组合医疗产品的定义、属性界定、上市申请、注册及合规评估、临床试验管理、上市后不良反应/不良事件报告要求，初步构建了组合医疗产品全生命周期监管体系。上述文件列举了部分组合产品的属性界定，如预填充注射液、吸入剂等产品按药品申报；药物洗脱支架、涂层导管等按医疗器械申报。

        立足实际积极探索实践

        上海药品审评核查中心长期从事以药为主的药械组合产品评价体系相关监管科学研究，近年来围绕吸入制剂、鼻用制剂、经皮给药系统等，研究影响药品监管科技支撑和创新发展的深层次问题，并及时将研究成果转化应用于药品审评、检查、检验、监测等监管活动中。

        吸入制剂

        吸入制剂是指原料药物溶解或分散于合适介质中，经特殊的给药装置雾化后，以蒸汽或气溶胶的形式递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，主要用于呼吸系统疾病及其他疾病的治疗。吸入制剂由药物处方和雾化装置组成，是一种工艺相对复杂的制剂形式，给药和治疗效果由药物理化特性、装置雾化性能、患者操作技巧和使用依从性4个因素共同决定。

        上海药品审评核查中心承担上海市科学技术委员会科研计划项目“糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂制剂研究及质量评价”，针对吸入制剂研发难点问题，形成多项指南文件，为吸入制剂的现场检查和上市后监管提供参考。例如，针对儿童吸入制剂关键质量属性，开发专属分析方法用于产品评价；针对目前多数吸入制剂品种申报时包装容器系统研究尚不完善的情形，梳理形成《基于风险的定量吸入气雾剂包装容器系统相关研究要点》；通过调研美国FDA吸入制剂药品指导原则，形成《FDA吸入制剂仿制药开发特点药品指导原则汇总分析》；针对吸入制剂使用过程中人为因素的影响，形成《人因工程应用于药械组合产品开发中的启示》；通过广泛调研和专家研讨，形成《吸入气雾剂和吸入粉雾剂生产质量管理一般要求》及监管要点。

        鼻用制剂

        鼻用制剂需要依靠一定的给药装置如喷雾装置、气雾装置等，才能到达作用部位。鼻喷装置通常由鼻喷雾触发器、定量阀和药液瓶三部分构成，分别起到雾化、定量递送和储存药液的作用，与制剂部分组合在一起形成鼻喷制剂产品。鼻喷装置是鼻用制剂的重要组成部分，直接关系制剂产品的质量、疗效、安全性及使用便利性。

        上海药品审评核查中心于2023年成立鼻用制剂监管科学研究专项课题小组，对鼻用制剂展开全面的调研、分析和研究。课题小组先后走访调研上海、杭州等地的10余家药品和装置企业，近距离了解产业发展现状、面临的困难与挑战。同时，联合医药先进制造国家工程研究中心共同开展“药品先进制造数字孪生远程监管研究”课题研究，探索鼻用制剂数字化先进制造。此外，还撰写《药械组合产品之鼻用创新制剂技术报告》，对鼻用制剂的产业现状、研发热点、面临的机遇与挑战等进行阐述。

        经皮给药系统

        经皮给药系统是指药物以一定的速率经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。这类制剂产品能绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，具有减少血药浓度波动、降低毒副反应、用药方便、患者顺应性好等优点。需要注意的是，常归入药械组合产品讨论范围的经皮给药系统包含被动式经皮给药系统如透皮贴剂，以及主动式经皮给药系统如离子导入、电穿孔、微针、微泵、柔性电子皮肤等。

        今年，上海药品审评核查中心以经皮给药系统为主题，举办药品检查员药械组合产品“四省一市”专题培训班，汇集来自监管机构、学术科研单位、药械企业等领域专家深入交流，为推进经皮给药系统长三角一体化监管、统一审评检查尺度、促进区域职业化专业化药品检查员队伍能力建设和监管水平提升作出了积极探索和有效实践。

        随着生物技术、材料学、医疗技术、制剂技术及信息技术的日益发展，以及以患者为中心的理念逐步深入人心，新型药械组合产品如可穿戴自我给药系统、智能互联的给药系统、创新制剂、数字药品等迎来蓬勃发展，给药品科学监管提出了新命题。总体来看，我国药械组合产品的发展和监管仍处于起步阶段，还需结合当前监管实际和未来发展方向，深入开展监管科学研究，细化技术指导和政策要求，为药械组合产品高质量发展及科学监管提供坚实的科学基础。

（摘自中国食品药品网）