关注生物相容性 更好评估医疗器械风险

赵鹏 刘文博

对于直接或间接接触人体的医疗器械，良好的生物相容性是其临床安全有效应用的先决条件，也是对其整体进行受益-风险评估的基础。医疗器械生物相容性评价贯穿于产品全生命周期，综合利用各种已有信息并结合补充试验提供医疗器械生物学风险可接受的证据进行评价，已成为各个国家和地区监管机构的共识。

生物相容性评价的主要目标

根据ISO 10993-1：2018的定义，生物相容性是指医疗器械或材料在一个特定应用中引起恰当宿主反应的能力。“生物相容”与“生物不相容”不是某种材料天然的或绝对的“标签”，而是需要结合材料的具体性能和特定的（临床）应用场景进行判断。同时，生物相容性是一个动态概念，植入物植入人体后会对特定生物组织环境产生物理和化学影响，引起生物学反应；反之，生物组织也会对植入物产生影响，使之发生物理或化学变化，两者的相互作用会一直持续。即使植入物被完全去除或被人体完全吸收，其影响还将持续一段时间。

除了医疗器械独有的评价方式，如细胞毒性、植入后局部反应、血液相容性、生物降解等，医疗器械生物相容性评价方法大多由化学品或药物毒理学试验方法发展而来，但医疗器械生物相容性评价与化学品或药物毒理学评价的目标有较大区别。化学品或药品的毒性大多来自主要成分或有效成分，而多数医疗器械的主要组成材料本身是相对惰性的，引起生物学反应的物质往往是由原材料或由医疗器械生产过程引入的杂质、添加剂、化学助剂、污染物，医疗器械在储存或使用期间的降解产物（包括物理磨损、化学分解、腐蚀或生物代谢产生的小分子物质或细微颗粒等），以及上述物质的交叉反应产物。因此，医疗器械生物相容性评价的主要目的是评价这些小分子物质造成的影响，而不仅仅是材料本身。

需要注意的是，有些医疗器械，如以协助组织重塑和再生为目的的可吸收性植入性医疗器械，其生物相容性评价不仅针对上述小分子物质或降解产物，还包括其能否提供适合宿主细胞黏附、迁移、生长、分化的微环境，这是生物相容性概念的拓展。这里的“生物相容”与医疗器械的微结构、降解动力学、生物力学性能、表面理化性能以及微量化学物质释放等密切相关。

生物相容性评价方式

风险管理是保证医疗器械安全的一项重要质量管理活动，贯穿于医疗器械从设计开发到临床应用的全生命周期。生物相容性风险作为医疗器械风险管理的一个重要方面，也贯穿于产品全生命周期。

在医疗器械早期研发阶段，生物相容性评价主要针对原材料、生产工艺参数、加工助剂的筛选。对于医疗器械原材料的选择，主要考虑其是否满足医疗器械的设计输入。原材料种类一旦选定，则需要确认外购原材料级别或者自制原材料质量是否适用于生产预期设计的医疗器械。目前，对于“医用级”材料或“植入级”材料尚无确切定义，有的材料供应商对其材料有相应级别区分，以用作不同用途。医疗器械制造商在选择材料时需考虑供应商给出的建议，在筛选不同材料或材料级别时，可以运用生物相容性评价方式。此阶段的生物相容性评价需结合所能收集到的各种材料信息，如供应商提供的材料安全数据单（MSDS）、主文档（MAF）登记信息、材料在已上市医疗器械中的应用史等，但这些信息对于材料的筛选可能并不充分，还需通过化学表征对原材料杂质进行分析，或者开展一些短期的体外生物学试验。对于不同种类的加工助剂，不仅需要考虑功能性，还要考虑是否引入了毒性物质，以及毒性物质是否容易在后续工序中去除。此外，在对加工助剂残留量可接受性的确认中也会用到生物相容性评价方法，一般采用对残留助剂的化学表征和毒理学评价相结合的方式。

对于已设计定型并在完善的质量管理体系下生产的医疗器械终产品，若预期与人体直接或间接接触，则在进行人体临床应用或临床试验之前，需对其进行充分、完整的生物相容性评价。终产品的生物相容性评价需要首先了解产品相关的化学组成，如原材料、加工助剂、工艺中可能引入的污染物、可能生成的材料降解产物等，甚至需要考虑原材料制造过程引入的杂质（可以从原材料供应商处获取相关信息）。在此基础上，还可对终产品进行材料表征和可沥滤物分析，以进一步验证其组成成分和杂质水平。建立在对产品化学组成和杂质水平充分了解基础上的生物相容性评价才更加可靠。

生物相容性评价的结果是否可以接受，不能单独依据生物学试验的数据讨论。医疗器械生物相容性是否可接受是基于对终产品的受益和风险进行综合分析判断的，需结合医疗器械各项非临床和临床研究数据，以及相关产品的临床应用信息。需要注意的是，不是所有生物学反应都是不良的或不期望的，有些反应是材料或其降解产物结合特定物理作用（如生物力学作用）激发宿主作出的适当应答。

医疗器械生物相容性评价贯穿于产品全生命周期，产品上市后仍需持续关注其生物相容性。例如，产品在运输、储存过程中的变化是否引起其生物相容性的改变；持久植入的医疗器械，其远期生物相容性信息如何在上市后评价中收集；原材料和加工助剂的来源和技术条件、产品配方、生产工艺、初包装、灭菌、适用范围等的变化是否引入新的生物学风险，如果引入则需补充进行生物相容性评价。

生物相容性评价历史和趋势

国际上，美国材料与试验协会（ASTM）与国际标准化组织第194技术委员会（ISO/TC 194）对生物相容性评价的方法一直在更新。ISO/ TC 194自1989年成立以来，相继制定了ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。同时，很多国家和地区在国际标准基础上提出了自己的评价方式，如美国食品药品管理局（FDA）于2020年9月更新发布了关于如何使用I SO 10993的指导原则。该指导原则是美国医疗器械行业和FDA工作人员关于医疗器械生物相容性评价的指南性文件，相较I SO 10993纳入了一些新内容，包括如何基于风险分析方法确定是否需要进行生物学试验，以及关于化学表征的建议和关于亚微米或纳米材料、原位聚合材料、可吸收材料生物相容性评价的特殊考虑等。

我国从20世纪70年代后期开始研究生物材料和医疗器械生物相容性评价，先后制定了有机硅材料、医用输注器具和口腔材料生物相容性评价试验方法标准，并于1997年开始将ISO 10993系列标准转化为GB/T 16886系列标准。2014年以来，随着医疗器械注册相关法规的更新，医疗器械生物相容性评价工作模式也发生了变化，相关注册申报资料由注册检验形式转变为以研究资料形式提供详细的生物学评价报告（生物学试验报告作为其附件），提高了审评的充分性和科学性，且在对符合良好实验室规范（GLP）的国外实验室出具的生物学试验数据接受性上保持了与国际接轨。但目前我国医疗器械生物相容性评价仍存在一些问题，如部分企业未形成基于风险评定的理念、生物相容性评价较依赖于试验等。因此，建议我国建立医疗器械生物相容性评价指导原则体系，以指导生物相容性评价的科学开展。

随着医疗器械产业的迅速发展，创新医疗器械不断涌现，现行标准中的常规生物学试验方法不能完全满足对新材料、新技术、新工艺的创新产品进行充分、科学生物相容性评价的需求。尤其是对于持久植入和具有介导组织再生功能的医疗器械，其潜在远期生物学风险需要得到更充分的评估，在分子水平上进一步研究生物学反应的关键因素和机理，开发可在产品生命周期早期发现和减轻其潜在生物相容性危害的具有高度灵敏性、特异性的生物相容性测试方法、标记物以及更先进的生物相容性评价工具。这些新方法和新工具可以对传统生物学评价方式进行补充，甚至有望代替一些耗时、耗力、牺牲动物的生物学试验方法，其开发有赖于大力开展医疗器械监管科学研究。

2017年，美国FDA器械与放射健康中心（CDRH）把“医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化”列为“监管科学十大优先项目”的第二项，进一步研究通过化学表征、计算机建模、风险评估获取综合性证据。2021年3月，美国FDA更新了其监管科学行动计划，生物相容性和毒理学研究仍是重要研究内容之一，以解决生物学风险评估准确性、化学表征方法可靠性和标准化、长期生物学试验替代以及创新医疗器械生物学风险提前预测等问题。我国也需要以监管科学研究方式，进一步研究和开发生物相容性评价的科学工具、方法和途径，使医疗器械生物相容性相关审评、监管工作更加科学，提高审评和监管效能，加快推动创新产品上市和临床应用，降低医疗成本，使患者受益。